Design et Développement de Formulations Innovantes par Nanoencapsulation d’Antidotes, contre les Intoxications par les Agents Chimiques de Guerre.

Seuls les étudiants ressortissants de l’Union Européenne, du Royaume-Uni et de la Suisse, sont éligibles. Aucune dérogation à cette règle ne sera accordée.

 

1. Contexte des recherches

Les neurotoxiques organophosphorés (NOPs) constituent une classe de molécules de synthèse toujours largement utilisée comme pesticides dans l’agriculture (paraoxon, parathion, chlorpyriphos), mais également comme armes chimiques de guerre (sarin, tabun, VX, cyclosarin, soman, novichock) (Figure 1). Ces composés ont été utilisés contre des populations civiles, notamment lors de conflits armés. Le sarin a également été utilisé de façon délibérée lors de l’attentat du Métro de Tokyo en 1995.

Depuis les attentats de Septembre 2001 aux USA, puis ceux perpétrés en 2015 en France, et des récents évènements rapportant l’utilisation malveillante d’armes chimiques contre des populations civiles (Assassinat Kim Jong-Nam au VX en 2018 ; Affaire Skripal en 2018 et empoisonnement de A. Navalny en 2020 avec du novichock), le risque d’attaque chimique ou d’attentat utilisant des armes chimiques représente une menace pour toutes les sociétés. O

Compte tenu de la menace du risque chimique, pour les populations civiles et l’utilisation potentielle malveillante des neurotoxiques de guerre, le développement de traitements thérapeutiques, efficaces au niveau central et à large spectre contre les intoxications aiguës par les NOPS représente un challenge de première importance.

2. Objectif du projet de thèse
L’objectif du projet de thèse est de mettre au point et d’amorcer l’industrialisation de formulations innovantes par nanoencapsulation de réactivateurs brevetés (par le CNRS et l’Institut de Recherches Biomédicales des Armées, IRBA) à large spectre de l’acétylcholinestérase (AChE) inhibée par des neurotoxiques organophosphorés (NOPs). Deux voies d’administration seront comparées. D’une part la voie intraveineuse (IV), intéressante pour une action rapide mais nécessitant que l’antidote franchisse la barrière hématoencéphalique (BHE). D’autre part la voie nasale, qui peut permettre une délivrance cérébrale soit après passage dans la circulation systémique, soit par absorption au niveau de la zone olfactive. Cette dernière donne un accès direct au liquide céphalo-rachidien et au parenchyme cérébral, contournant ainsi la BHE.

On dénombre mondialement environ 3 millions d’intoxications aux NOPs responsables de plus de 250 000 décès par an.

Les missions du candidat porteront sur :
1. la conception, la caractérisation et le développement de nanoformulations innovantes d’antidotes sélectionnés et brevetés. Les nanoformulations originales seront réalisées à l’IGPS (Dr. Vincent Faivre et Dr. Nicolas Tsapis), et la synthèse chimique des antidotes sera effectuée à l’ICPEES, Strasbourg (Dr. Rachid Baati).
2. la validation de la preuve de concept du passage des nanoformulations de la BHE in vitro et in vivo sur un modèle murin (pharmacocinétique et distribution dans le tissu cérébral), en collaboration avec le Laboratoire de la Barrière HématoEncéphalique de l’Université d’Artois (in vitro) (Prof. Marie-Pierre Dehouck) et à l’Institut Galien Paris Saclay (études in vivo) (Dr. Vincent Faivre et Dr. Nicolas Tsapis). 3. la participation à l’évaluation de l’efficacité des antidotes nanoencapsulés mis au point in vitro (sur l’AChE inhibée) et in vivo sur un modèle murin intoxiqué par le sarin, le VX, le tabun, et le paraoxon, avec l’IRBA (Dr. José Dias, Dr. Guilhem Calas et Dr. Florian Nachon)
4. la participation à la mise au point du procédé de fabrication des nanoencapsulations finales retenues, avec la Pharmacie Centrale des Armées (Dr. Vincent Jandard et Prof. François Caire- Maurisier).
Le but ultime de ce projet est de mettre au point les futures contre-mesures médicales centrales et efficaces contre les intoxications aux NOPs et à permettre d’en réaliser la production industrielle. Ce projet scientifique amont, possède un fort potentiel de valorisation.

Profil des candidats recherchés et dépôts des candidatures:
Seuls les étudiants ressortissants de l’Union Européenne, du Royaume-Uni et de la Suisse, sont éligibles. Aucune dérogation à cette règle ne sera accordée.
Etudiants ayant une très bonne formation en chimie organique, chimie-biologie et en chimie analytique, poursuivant un cursus de Master de Recherche 2 ou en Ecole d’Ingénieur en 3ème année. Une expérience en culture cellulaire ou expérimentation animale serait un plus.

Pour candidater, envoyer un CV (avec les coordonnées de trois personnes référentes), et une lettre de motivation à rachid.baati@unistra.fr, nicolas.tsapis@universite-paris-saclay.fr, vincent.faivre@universite-paris-saclay.fr, et vincent.jandard@intradef.gouv.fr

Le démarrage de la thèse est prévu pour octobre/novembre 2022.

La date limite de dépôt des candidatures est fixée au 15 avril 2022.

Lien du site internet : https://www.defense.gouv.fr/aid/appels-a-projets/theses/appel-a-projets- theses-aid-classiques-2022